Bioraspoloživost i bioekvivalencija generičkih oftalmika

professional thesis

• Author: Jelena Škarijot
• Mentor: Ivan Pepić (mentor)
• Committee member: Branka Zorc (predsjednik povjerenstva)
• Committee member: Ivan Pepić (član povjerenstva)
• Committee member: Ivica Malnar (član povjerenstva)
• Granter: University of Zagreb; Faculty of Pharmacy and Biochemistry; (Department of pharmaceutical technology); Zagreb
• Defense date and country: 2018-10-19, Croatia
• Scientific / art field, discipline and subdiscipline: BIOMEDICINE AND HEALTHCARE; Pharmacy; Pharmacy

Abstract

Cilj istraživanja
Cilj ovog specijalističkog rada je pregledno opisati regulatorne smjernice Europske agencije
za lijekove (EMA) za ispitivanje bioraspoloživosti i provjere bioekvivalencije u postupku
davanja odobrenja za stavljanje generičkog oftalmika u promet na području Europske unije.
Materijali i metode
Literatura je pretraživana prema temi i predmetu istraživanja, autorima i časopisu, od općih
prema specijaliziranim člancima pri čemu su odabrani članci relevantni za problematiku ovog
specijalističkog rada. Ciljana pretraga provedena je putem baza ScienceDirect, PubMed,
Agencije za lijekove i medicinske proizvode. Regulatorne smjernice detaljno su istražene
pretraživanjem baze Europske agencije za lijekove.
Rezultati
Oftalmici se najčešće izrađuju u obliku kapi za oko s ciljem liječenja oboljenja prednjeg
segmenta oka. Generičkim lijekovima mora biti utvrđena bioekvivalencija u odnosu na
referentni lijek u svrhu dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet na području
Europske unije. Bioekvivalencija podrazumijeva odsutnost značajnih razlika u brzini i obimu
raspoloživosti djelatne tvari iz farmaceutskog ekvivalenta na mjestu djelovanja. Za generičke
oftalmike u obliku otopine koji imaju jednak kvalitativni i kvantitativni sastav kao referentni
lijek moguće je zahtijevati izuzeće od provođenja studije bioekvivalencije. Drugim oftalmičkim
oblicima koji su jednakog kvalitativnog i kvantitativnog sastava kao referentni lijek, potrebno
je utvrditi bioekvivalenciju jer razlike u proizvodnji mogu utjecati na bioraspoloživost lijeka u
oku. Prikladne metode utvrđivanja bioekvivalencije nedostaju za mnoge oftalmičke oblike.
Trenutno nema smjernice izrađene specifično za procjenu bioraspoloživosti lijeka u oku.
U tijeku je izrada smjernice za kakvoću i ekvivalenciju topikalnih lijekova, kojom bi trebali biti
opisani prikladni in vitro i in vivo modeli i metode za dokazivanje ekvivalencije. Navedena
smjernica bi trebala biti usmjerena na lijekove za dermalnu primjenu, ali i za lijekove drugih
puteva primjene.
Zaključak
Sadašnji algoritmi za procjenu bioraspoloživosti lijeka u oku nakon topikalne oftalmičke
primjene osnivaju se na određivanju karakterističnih sistemskih farmakokinetičkih parametara
(Tmax, Cmax, AUC) lijeka, koji su preuzeti iz standardnih smjernica za određivanje
bioraspoloživosti lijekova namijenjenih postizanju sistemskog učinka, ali oni služe samo kao
privremeno rješenje do razvoja i implementiranja primjerenih smjernica izrađenih specifično
za procjenu bioraspoloživosti lijeka u oku. Sistemski učinak topikalnih lijekova smatra se
nepoželjnim te je sistemske farmakokinetičke parametre topikalnih oftalmika moguće
određivati i razmatrati s ciljem ocjene sigurnosti primjene lijekova. U usporedbi s
uzorkovanjem fizioloških tekućina (krv, urin) u svrhu ispitivanja bioraspoloživosti i utvrđivanja
bioekvivalencije lijekova namijenjenih sistemskom učinku, uzorkovanje tekućina i tkiva oka u
svrhu procjene bioraspoloživosti lijeka u oku je vrlo invazivno i složeno.
Postupak davanja odobrenja za stavljanje generičkih oftalmika u promet temelji se na članku
32. Zakona o lijekovima (što odgovara članku 10(3) Direktive 2001/83/EC) jer se ispitivanjem
bioraspoloživosti ne može dokazati bioekvivalentnost te se stoga takvi zahtjevi nazivaju
hibridnim generičkim aplikacijama. Izuzeće za dostavljanje podataka o ekvivalenciji može biti
prihvatljivo ako se radi o otopinama kao što su kapi za oko te je za dokazivanje terapijske
ekvivalencije potrebno dokazati farmaceutsku ekvivalenciju. Terapijska ekvivalencija može
biti dokazana ako se dokaže da su sastav ispitivanog lijeka i dobiveni rezultati iz razvoja
ispitivanog lijeka usporedivi s referentnim lijekom, uključujući fizičko-kemijska svojstva lijeka.
Manje razlike u pomoćnim tvarima mogu biti zanemarive ukoliko je to na odgovarajući način
opravdano.

Abstract (english)

Objectives
The aim of this paper is to describe regulatory guidelines for bioavailability and
bioequivalence studies in procedures for granting marketing authorisation for generic
ophthalmic medicinal products in the European Union.
Materials and Methods
Literature search was done by topic and subject of research, authors and journals, from
general to specialized articles and guidelines relevant to the issues of this paper. The
targeted search was carried out via the on-line databases such as ScienceDirect, PubMed,
medicinal products database of the Agency for Medicinal Products and Medical Devices of
Croatia. The regulatory guidelines have been detailed searched through the European
Medicines Agency database.
Results
Ophthalmic medicinal products are most often formulated as topical eye drops for the
treatment of anterior ocular disorders. Bioequivalence of generic medicinal product with the
reference medicinal product must be demonstrated by appropriate bioavailability studies.
Bioequivalence implies an absence of significant differences in the rate and extent of the
availability of active substance from the pharmaceutical equivalent at the site of action. For
generic ophthalmic medicinal product in the form of a solution having the same qualitative
and quantitative composition as a reference medicinal product, it may be required to exempt
from the bioequivalence study. In other ophthalmic dosage forms of equal qualitative and
quantitative compositions as a reference medicinal product, bioequivalence needs to be
established because production differences may affect eye-related bioavailability.
Appropriate methods for determininig bioequivalence are missing for many ophthalmic
dosage forms. There are currently no guidelines specifically designed to evaluate the
bioavailability of the ophthalmic medicinal product. The development of a guideline on quality
and equivalence of topical products is in process, which should include alternative in vitro
and in vivo models and methods to predict therapeutic equivalence with reference medicinal
products. The scope of that guidance should focus on product for cutaneous use, but also
other routes.
Conclusion
The current algorithms for evaluating the bioavailability of the drug in the eye after topical
ophthalmic administration are based on the determination of characteristic systemic
pharmacokinetic parameters (Tmax, Cmax, AUC) taken from standard guidelines for
determining the bioavailability of medicinal products intended to achieve systemic effect.
They serve only as a temporary solution to the development and implementation of
appropriate guidelines prepared specifically for the assessment of bioavailability of the drug
in the eye. The systemic effect of topical medicinal products is considered undesirable and
systemic pharmacokinetic parameters of topical ophthalmic medicinal products can be
determined and considered only with a view to assessing the safety of medicinal product.
Compared to the sampling of physiological fluids (blood, urine) for the purpose of
bioavailability testing and determination of the bioequivalence, fluid and eye tissue sampling
for the bioavailability of the medicinal products in the eye is highly invasive and complex.
The procedure for granting marketing authorization for generic ophthalmic products is based
on Article 32 of the Medicines Act (which is in accordance with Article 10(3) of Directive
2001/83/EC) because bioavailability testing can not demonstrate bioequivalence. Therefore
such applications are called hybrid generic applications. A waiver of the need to provide
equivalence data may be acceptable in the case of the eye drops solutions and for
demonstrating therapeutic equivalence is necessary to prove the pharmaceutical
equivalence. Therapeutic equivalence can be established when it is proven that the
composition of the test product and the results of study product development are comparable
to the reference product, including physical and chemical properties of the product. Minor
differences in the excipient composition may be acceptable if appropriately justified.

• Keywords: oftalmici; generički oftalmici; generički lijekovi; bioekvivalencija lijeka; bioraspoloživost lijeka
• Keywords (english): ophthalimcs; generic ophthalmics; generic drugs; bioequivalence of drug; bioavailability of drug
• Language: croatian
• URN:NBN: urn:nbn:hr:163:226135
• Study programme: Title: Drug development; Study programme type: university; Study level: postgraduate specialist; Academic / professional title: sveučilišni magistar/sveučilišna magistra razvoja lijekova (sveučilišni magistar/sveučilišna magistra razvoja lijekova)
• Type of resource: Text
• File origin: Born digital
• Access conditions: Open access
• Created on: 2019-03-28 09:32:22