| Abstract | CILJ ISTRAŽIVANJA
Objasnit će se etički, ekonomski i regulatorni razlozi važnosti kontrole metalnih onečišćenja u osiguranju sigurnosti i učinkovitosti lijekova. Prikazat će se postojeće stanje regulative (Ph. Eur., USP, ICH) i najavljene promjene u zahtjevima za kontrolu metalnih onečišćenja u lijekovima te objasniti sličnosti i razlike zahtjeva/smjernica na tom području. Provest će se studija literature o primjeni ICP-MS metoda u analizi metalnih onečišćenja u lijekovima i obraditi opće karakteristike tehnike te napraviti usporedba s metodama temeljenim na taloženju metala u obliku sulfida koje se trenutno primjenjuju. Napravit će se prosudba značaja usklađivanja s ovim regulatornih promjenama za farmaceutsku industriju.
MATERIJAL I METODE
Za izradu ovog rada obrađeni su i uspoređeni regulatorni zahtjevi koji se odnose na promjene u ispitivanju metalnih onečišćenja u lijekovima: poglavlja europske (Ph.Eur) i američke farmakopeje (USP) i njihove izmjene, vodič Europske agencije za lijekove (EMA), te dokumenti vezani uz međunarodnu harmonizaciju smjernica za elementarna onečišćenja (ICH Q3D). Korišteni su podaci dostupni na mrežnim stranicama EMA-e, ICH, USP, Međunarodnog vijeća za farmaceutske pomoćne tvari (IPEC) i drugi. Znanstveni i stručni radovi u kojima je obrađeno ispitivanje metalnih onečišćenja u lijekovima primjenom ICP-MS tehnike pronađeni su pretraživanjem dostupnih baza podataka i elektroničkih izvora kao što su MEDLINE/PubMed, ScienceDirect, Elsevier i drugi.
REZULTATI
Onečišćenja u lijekovima mogu biti organskog ili anorganskog porijekla i potjecati od različitih izvora. Potencijalno mogu ugroziti djelotvornost lijekova ili utjecati na sigurnost primjene. Važeće međunarodno harmonizirane smjernice (ICH) koje se tiču onečišćenja u lijekovima i aktivnim farmaceutskim supstancama (Q3A, Q3B i Q3C) obraĎuju zahtjeve za organska onečišćenja i ostatna otapala. Trenutna kontrola anorganskih onečišćenja temelji se primarno na farmakopejskim zahtjevima ispitivanjem graničnih vrijednosti za teške metale s upitnom mogućnosti detektiranja nekih toksikološki značajnih metala. S naglaskom na sigurnost pacijenata, pokrenut je proces međunarodne harmonizacije smjernica (ICH Q3D), a revidiraju se i relevantna poglavlja u USP i Ph. Eur. Osim definiranja metala koje treba pratiti i strožih granica prihvatljivosti, predlaže se upotreba instrumentalnih tehnika u rutinskoj analizi. U radu je dan detaljan pregled predloženih promjena i nedostataka tradicionalnog pristupa, prednosti primjene ICP-MS tehnike u usklađivanju sa strožim zahtjevima, kao i prosudba pristupa temeljenog na riziku u uspostavljanju učinkovitog sustava kontrole metalnih onečišćenja u lijekovima.
ZAKLJUČAK
Dokazani su brojni nedostaci trenutno važećih farmakopejskih metoda kojima se ispituju granične vrijednosti teških metala, a najviše zabrinjava upitna mogućnosti detektiranja nekih toksikološki značajnih metala. Razvoj modernih analitičkih tehnika omogućio je dobivanje kvantitativnih i specifičnih informacija o sadržaju metala u lijekovima i sirovinama, a pokretanjem međunarodne harmonizacije smjernica (ICH Q3D) i revidiranjem relevantnih poglavlja u USP i Ph. Eur. najavilo se razdoblje upotrebe instrumentalnih tehnika, posebno ICP-MS u rutinskoj analizi. Jasno je da tradicionalni limit test nije više adekvatan da zadovolji potrebe niti industrije niti pacijenata, a osim utvrđivanja metala koje treba pratiti i definiranja granica prihvatljivosti, odabir odgovarajuće analitičke metode biti će važan korak u uspostavljanju učinkovitog sustava kontrole metalnih onečišćenja u lijekovima. |
| Abstract (english) | OBJECTIVES
Ethical, economic and regulatory reasons of the importance of controlling metal impurities in ensuring the safety and efficacy of drugs will be explained. The research will present the current state of legislation (Ph.Eur., USP, ICH) and the announced changes in the requirements for the control of metal impurities in pharmaceuticals and explain the similarities and differences in the requirements/guidelines in this area. A literature study on the application of ICP-MS methods in the analysis of metal impurities in pharmaceuticals will be carried out, general characteristics of the technique will be discussed and a comparison with currently used methods based on a sulfide precipitation of the metals will be made. Critical assessment of the importance of compliance with these regulatory changes for the pharmaceutical industry will be made.
MATERIAL AND METHODS
For the purpose of this research the regulatory requirements related to changes in metal impurities analysis in pharmaceuticals were analyzed and compared: chapters of the European Pharmacopoeia (EP) and the US Pharmacopoeia (USP) and amendments, European Medicines Agency Guideline (EMA) and documents related to the international harmonization of guidelines for elemental impurities (ICH Q3D). Data available on the websites of EMA, ICH, USP, International Pharmaceutical Excipient Council (IPEC) and other were used. Scientific and technical papers which deal with testing of metal impurities in pharmaceuticals using the ICP-MS technique were found by searching available databases and electronic sources such as MEDLINE/PubMed, ScienceDirect, Elsevier and other.
RESULTS
Impurities in drugs may be organic or inorganic and originate from different sources. They have the potential to affect safety and efficacy of drugs. The existing internationally harmonized guidelines (ICH) concerning impurities in drugs and active pharmaceutical substances (Q3A, Q3B and Q3C) address the requirements for organic impurities and residual solvents. Current control of inorganic impurities is primarily based on pharmacopoeial requirements for heavy metals with questionable capabilities of detecting some toxicologically significant metals. With a focus on patient safety, the process of international harmonization of guidelines (ICH Q3D) has been initiated and the revision of relevant chapters in the USP and EP. Besides defining the metals to be monitored and stringent limits, the use of instrumental techniques in routine analysis is being proposed. This work gives a detailed overview of the proposed changes and shortcomings of traditional approaches, the benefits of the use of ICP-MS in complying with the more stringent requirements and the critical assessment of the risk-based approach in establishing an effective control system for metal impurities in pharmaceuticals.
CONCLUSION
Many shortages of currently valid pharmacopoeial methods for detection of limit concentrations of heavy metals have been proven and the most worrying is questionable capability of detecting some toxicologically significant metals. Development of modern analytical techniques made it possible to obtain quantitative and specific information regarding the content of metals in drugs and raw materials, while initiation of international harmonization of guidelines (ICH) and review of the relevant chapters in the USP and Ph.Eur. announced the period of use of instrumental techniques, particularly ICP-MS, for routine analysis. It is clear that the traditional limit test is no longer adequate to meet the needs of either the industry or patients. In addition to determining the metals to be monitored and defining the acceptable limits, selection of appropriate analytical method will be an important step in establishing an effective control system for metal impurities in pharmaceuticals. |
