| Abstract | Rak dojke najčešća je zloćudna bolest žena u razvijenom svijetu. Najčešći tip raka dojke je
HR+/HER2-. Razvoj rezistencije tumora na starije lijekove doveo je do potrebe za razvojem novih
lijekova, kao što su inhibitori kinaza ovisnih o ciklinima. Ovi lijekovi primjenjuju se uvijek u
kombinaciji s inhibitorima aromataze ili fulvestrantom. Bioanalitičkim metodama za terapijsko
praćenje lijekova u krvi omogućuje se precizno i individualno doziranje lijekova, potrebno zbog
razlika u farmakokinetici i uskoj terapijskoj širini lijeka. Sukladno ICHM10 smjernicama, u ovom
radu validirana je nova bioanalitička metoda za određivanje lijekova palbocikliba i fulvestranta,
izražavanjem linearnosti, točnosti, preciznosti, ekstrakcijskog prinosa i utjecaja matrice. Korištena
je tehnika ekstrakcije čvrstom fazom kojom su analiti izolirani iz plazme zdravih dobrovoljaca.
Analiza je provedena tekućinskom kromatografijom spregnutom sa spektrometrom masa s
analizatorom trostrukog kvadrupola. Metoda je validirana u koncentracijskim rasponima 30 - 300
ng/mL za palbociklib i 10 - 100 ng/mL za fulvestrant. Unutar koncentracijskih raspona dokazana je
linearnost (R > 0,9993) preciznost (RSD < 1,85) i točnost (raspon točnosti od -10,42 % do -3,92 %).
Ekstrakcijski prinos za palbociklib veći je od 91,17 %, dok je za fulvestrant veći od 77,52 %. Utjecaj
matrice za PAL je 10,25 % i 6,92 %, pri nižoj i višoj izmjerenoj koncentraciji, a za FUL iznosi -
11,99 % i -9,23 %. Naposlijetku su određene koncentracije palbocikliba i fulvestranta u uzorcima
plazme stvarnih pacijentica, čime je pokazana primjenjivost metode u terapijskom praćenju ovih
lijekova. |
| Abstract (english) | Breast cancer is the most common malignant disease in women of the developed world. The most
common type of breast cancer is HR+/HER2-. The development of tumor resistance to older drugs
has led to the need to develop new ones, such as cyclin-dependent kinase inhibitors. These drugs are
always used in combination with aromatase inhibitors or fulvestrant. Bioanalytical methods for
therapeutic drug monitoring enable precise and individual drug dosing, necessary due to differences
in pharmacokinetics and a narrow therapeutic window of the drug. Following the ICHM10
guidelines, in this work a new bioanalytical method for detection of palbociclib and fulvestrant was
validated, expressing linearity, accuracy, precision, recovery and matrix effect. Solid-phase
extraction technique was used to isolate analytes from the plasma of healthy volunteers. The analysis
was performed by liquid chromatography coupled to a mass spectrometer with a triple quadrupole
analyzer. The method was validated in the concentration ranges of 30 - 300 ng/mL for palbociclib
and 10 - 100 ng/mL for fulvestrant. Linearity (R > 0.9993), precision (RSD < 1.85) and accuracy
(accuracy range from -10.42% to -3.92%) were demonstrated within the concentration range.
Recovery for palbociclib is greater than 91.17%, while for fulvestrant it is greater than 77.52%.
Matrix effect for PAL is 10.25% and 6.92%, at the lower and higher measured concentration, and
for FUL it is -11.99% and -9.23%. Finally, the concentrations of palbociclib and fulvestrant in
plasma samples of real patients were determined, which demonstrated the applicability of the
method in therapeutic drug monitoring. |
