| Abstract | Cilj istraživanja
Cilj je ovog specijalističkog rada analizirati regulatorne smjernice Europske agencije za
lijekove vezane za razvoj lijeka koji se primjenjuje udisanjem u pluća, proizvodnju, provjeru
kakvoće i ispitivanja stabilnosti u postupku davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet na
području Europske unije.
Materijali i metode
Literatura će biti pretraživana prema temi istraživanja, predmetu istraživanja, autorima i
časopisu. Pretraživati će se od općih prema specijaliziranim člancima pri čemu će se
odabirati članci relevantni za problematiku ovoga specijalističkog rada.
Ciljana pretraga provedena je putem baza ScienceDirect, PubMed, Agencije za lijekove i
medicinske proizvode. Regulatorne smjernice detaljno su istražene pretraživanjem baze
Europske agencije za lijekove.
Rezultati
Farmaceutski oblici za primjenu lijeka udisanjem u pluća koji se koriste za liječenje astme i
kronične opstruktivne bolesti pluća dostupni su više od 50 godina na tržištu. Veliki je interes
farmaceutske industrije razvijati lijekove koji se primjenjuju udisanjem u pluća zbog velikog
broja bolesnika koji boluju od astme i kronične opstruktivne plućne bolesti. Lijekovi koji se
primjenjuju udisanjem u pluća dostavljaju se točno na mjesto djelovanja i mogu djelovati već
unutar 5 minuta. Prednost ovih lijekova je način primjene, izravno u donje dišne putove gdje
djelatna tvar ima učinak u relativno niskim dozama, dok je u isto vrijeme sustavna primjena
lijeka minimalna čime su smanjene moguće nuspojave lijeka. Primjenom lijekova udisanjem
u pluća izbjegava se metabolizam prvog prolaza kroz jetru, osigurava se djelovanje lijeka na
mjestu upale, te se izbjegavaju sistemske nuspojave. Lijekovi koji se primjenjuju udisanjem u
pluća dijele se u tri kategorije: stlačeni inhalati, prašci inhalata i pripravci za atomizator. Svi
ovi lijekovi su kombinacija same formulacije lijeka i uređaja za inhaliranje. Formulacija lijeka
je dizajnirana da pruži namijenjenu učinkovitost pacijentu, da postigne svoj cilj i da bude
kompatibilna s inhalatorom. Inhalator mora pružiti dosljednu dozu sadržaja uz odgovarajuću
aerodinamičku distribuciju čestica kako bi se osigurala dostava lijeka u pluća. Dobro
dizajniran inhalator mora uzeti u obzir upotrebljivost za pacijenta u smislu da inhalator ne
bude robustan, da bude jednostavan za korištenje, prenosiv i prikladan za sve uzraste. Svaki
tip inhalatora ima posebnu formulaciju lijeka i kliničke prednosti.
Zaključak
Zahtjev za davanje odobrenja za lijekove koji se primjenjuju udisanjem u pluća u Europskoj
uniji može biti podnesen prema Article 8(3) Direktive 2001/83/EC (cjelovita dokumentacija) ili
prema Article 10(3) Direktive 2001/83/EC (hibridna aplikacija). Najveći izazov u razvoju
generičkih/hibridnih lijekova koji se primjenjuju udisanjem u pluća je dokazivanje terapijske
ekvivalencije. Terapijsku ekvivalentnost je potrebno dokazati kroz odgovarajuća klinička
ispitivanja ako ekvivalentnost nije dokazana u skladu s in vitro zahtjevima te ako nije
dokazana sistemska sigurnost i odlaganje čestica u pluća kroz farmakokinetičke studije.
Klinička ispitivanja provode se kako bi se ispitala djelotvornost i sigurnost lijeka te se trebaju
temeljiti na rezultatima o sigurnosti dobivenih u prijašnjim kliničkim ispitivanjima, kao i na
podatcima dobivenim u nekliničkim ispitivanjima. Izostavljanje kliničkih ispitivanja je
opravdano u slučaju kada hibridni lijek koji se primjenjuje udisanjem u pluća u usporedbi s
referentnim lijekom zadovolji sva propisana in vitro ispitivanja. |
| Abstract (english) | Objectives
The aim of this paper is to describe biopharmaceutical peculiarities of inhaled medicinal
products and contribute to the understanding of guidelines for preparation of documentation
for marketing authorization laid down by the European Medicines Agency (EMA), which are
related to drug development, production, quality control and stability testing.
Materials and Methods
Literature search was done by topic and subject of research, authors and journals, from
general to specialized articles and guidelines relevant to the issues of this paper. The
targeted search was carried out via the on-line databases such as ScienceDirect, PubMed,
medicinal products database of the Agency for Medicinal Products and Medical Devices of
Croatia. The regulatory guidelines have been detailed searched through the European
Medicines Agency database.
Results
Inhalation drug products have been widely accepted for localized treatment for pulmonary
diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease and they are available
for over 50 years in the market. It is a major interest of the pharmaceutical industry to
develop inhalation drug products due to the large number of patients suffering from asthma
and chronic obstructive pulmonary disease. For local activities, the orally inhaled drugs are
delivered directly to the site of action in the lung, providing fast onset action within 5 minutes.
The advantage of these drugs products is the route of administration, directly in the lower
respiratory tract where the active substance has effect at relatively low doses, while at the
same time the systemic absorption of the drug is minimal, thereby reducing the possible side
effects of the drug. By using the inhalation drug product, the first pass metabolism through
the liver is avoided, the drug action is provided directly to the site of action, and systemic side
effects are avoided. Inhalation drug products are commonly classified into three categories:
pressurized metered dose inhaler (pMDI), dry powder inhaler (DPI) and nebulizer. All these
inhalation drug products are a combination of formulation and device. The formulation is
designed to provide intended efficacy for patients, and to achieve this goal, it needs to be
compatible and works together with a device. An inhalation product should be able to provide
consistent dose content, along with suitable aerodynamic particle size distribution, to ensure
that the drugs can be efficiently delivered to the target sites in the lung. A well designed
inhaler must also consider its usability for patients use in terms of features such as
robustness, ease of use, portability, and suitability for all ages in order to achieve good
patient compliance with the technique instructions. Each type of inhaler has its specific
formulation, device and clinical advantages.
Conclusion
Application for granting marketing authorization for inhaled medicinal products in EU can be
submitted according to Article 8(3) of Directive 2001/83/EC (full dossier) or according to
Article 10(3) of Directive 2001/83/EC (hybrid application). The greatest challenge in the
development of generic / hybrid inhaled medicinal products is the demonstration of
therapeutic equivalence between two inhaled products. Therapeutic equivalence should be
demonstrated by means of appropriate clinical studies when equivalence is not shown
according in vitro requirements and if it is not shown convincingly by investigation of systemic
safety and pulmonary deposition. Clinical studies are conducted to examine the efficacy and
safety of the inhaled medicinal product and should be based on the safety results obtained in
previous clinical studies as well as data obtained in non-clinical studies. Exclusion of clinical
studies is justified in cases where the hybrid inhaled medicinal product compared to the
reference product satisfies all in vitro requirements. |
