| Abstract | Cilj istraživanja
Cilj je ovog specijalističkog rada sustavnim pregledom dostupne literature prikazati
specifičnosti u čuvanju i prijevozu termoosjetljivih biofarmaceutika.
Specijalistički rad donosi sistematičan pregled smjernica povezanih uz osiguranje propisanih
temperaturnih uvjeta tijekom skladištenja i prijevoza lijekova sve do trenutka njegove primjene.
Sustavno je opisan način upravljanja temperaturnim odstupanjima tijekom čuvanja i prijevoza
te njihov utjecaj na kakvoću lijeka. Detaljno su opisana ispitivanja stabilnosti koja je potrebno
provesti kako bi se moglo učinkovito upravljati temperaturnim odstupanjima koja se mogu
dogoditi u lancu opskrbe biološkim lijekovima.
Također su razmatrani i drugi vanjski faktori koji mogu imati negativan utjecaj na kakvoću
bioloških lijekova u lancu opskrbe i primjene lijeka.
U radu su opisani tehnički zahtjevi opreme, skladišnih prostora, transportnih sustava i uvjeti
temperaturnih mapiranja istih.
Materijali i metode
Istraživanja u okviru ovog specijalističkog rada su teorijskog karaktera i uključuju detaljan
pregled dostupne literature iz područja čuvanja i prijevoza termoosjetljivih biofarmaceutika.
Literatura je pretraživana prema temi i predmetu istraživanja, autorima i časopisu, od općih
prema specijaliziranim člancima pri čemu su odabrani članci relevantni za problematiku ovog
specijalističkog rada. Ciljana pretraga provedena je putem baza ScienceDirect, PubMed,
Agencije za lijekove i medicinske proizvode. Regulatorne smjernice detaljno su istražene
pretraživanjem baze Europske agencije za lijekove, Međunarodne konferencije o usklađivanju
tehničkih zahtjeva za lijekove (engl. International Council for Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, skraćeno International
Council for Harmonisation) i Svjetske zdravstvene organizacije (engl. World Health
Organisation).
Rezultati
Pravilno skladištenje i prijevoz lijekova s ciljem očuvanja njihove kakvoće, djelotvornosti i
sigurnosti nužni su tijekom cijelog distribucijskog lanca – od proizvođača lijekova, preko
veleprodaja, javnih ili bolničkih ljekarni, pa sve do krajnjeg korisnika - pacijenta.
U posljednja dva desetljeća biološki lijekovi postali su najbrže rastuća skupina lijekova zbog
njihovog korisnog učinka u liječenju ozbiljnih i po život opasnih stanja i bolesti. Globalno tržište
biološkim lijekovima u stalnom je porastu, te se predviđa ravnomjerni rast u sljedećih par
godina što zbog povećanja broja novoodobrenih bioloških lijekova kao i sve većeg rasta
kroničnih bolesti zbog starenja populacije.
Struktura molekule bioloških lijekova vrlo je složena te su stoga obično temperaturno osjetljivi
i u većini slučajeva zahtijevaju čuvanje i prijevoz u hladnom lancu.
Proizvođač je odgovoran da je lijek koji isporučuje do pacijenata u skladu sa odobrenjem za
stavljanje lijeka u promet. Uvjeti čuvanja i transporta moraju biti definirani i postavljeni na način
da ne utječu na kakvoću lijeka, te se moraju temeljiti na rezultatima ispitivanja stabilnosti lijeka.
Napredak i razvoj bioloških lijekova donio je značajno povećanje znanja i razumijevanja
utjecaja stresnih faktora na stabilnost proteinskih molekula. Sve je to rezultiralo
implementacijom vrlo dobrih kontrola nad kritičnim parametrima stabilnosti tijekom proizvodnje
i distribucije bioloških lijekova. Svakako je potrebno uložiti dodatan napor kako bi se
unaprijedio posljednji korak u lancu opskrbe lijekom, dakle korak u kojem se lijekom rukuje
prije same primjene od strane zdravstvenih radnika ili samog pacijenta.
Postoji potreba za provedbom i objavljivanjem većeg broja istraživanja kako bi se bolje razumio
opseg i ozbiljnost posljedica koje su povezane sa post proizvodnim rukovanjem biološkim
lijekovima (za različite klase bioloških lijekova kao i za specifične lijekove kao što su
monoklonska protutijela općenito, ali i specifično za pojedinu vrstu monoklonalnih protutijela).
Studije bi u idealnoj situaciji trebale dati odgovor na dva pitanja: (1) može li rukovanje lijekom
nakon faze proizvodnje uzrokovati degradaciju proteina i u kojoj mjeri; (2) utječu li potencijalni
nusprodukti razgradnje negativno na sigurnost i djelotvornost lijeka?
V
U cilju osiguranja sigurnosti i kakvoće bioloških lijekova tijekom rutinskog rukovanja u
bolničkom okruženju potrebna je međusobna suradnja između liječnika, proizvođača i
regulatornih tijela kako bi se bolje definirale smjernice o čuvanju, rekonstituciji (ukoliko je
primjenjivo), prenošenja u infuzijske vrećice. Dodatno, trebalo bi raditi na edukaciji
zdravstvenih radnika i pacijenata kako bi dobili potrebna specifična znanja.
Potrebno je uspostaviti dobru komunikaciju između kompanija koje razvijaju biološke lijekove
i bolničkih farmaceuta kako bi kompanije koje razvijaju lijekove bolje razumjele stvarne uvjete
i način rukovanja njihovim lijekom. Razmatranja povezana uz izloženost stresovima ili
kombinaciji različitih stresova kojim je lijek izložen tijekom rukovanja proizvođači mogu uključiti
u in-use studije ispitivanja stabilnosti u procesu razvoja lijeka. Takva praksa omogućila bi
identifikaciju glavnih faktora rizika i mogla bi dovesti do stavljanja naglaska na kritične stresne
faktore u smjernicama za farmaceute i pacijente.
Moderne tehnologije mogu biti od neprocjenjivog značaja s jedne strane u svrhu prikupljanja i
dokumentiranja podataka o uvjetima pod kojima se lijek čuva jednom kad se isporuči do
krajnjeg korisnika, a s druge pak strane kako bi se razvili puno efikasniji edukacijski materijali
za edukaciju krajnjih korisnika lijeka (52).
Zaključak
Napredak u razvoju bioloških lijekova u posljednja dva desetljeća donio je značajan rast znanja
i razumijevanja utjecaja različitih faktora stresa na stabilnost što je rezultiralo dobrom
kontrolom kritičnih parametara stabilnosti tijekom proizvodnje i distribucije bioloških lijekova.
Proizvođači bi trebali razumjeti posljedice temperaturnih odstupanja tijekom skladištenja i
transporta bioloških lijekova od mjesta proizvodnje do pacijenata. Temperaturna odstupanja
uočena u bilo kojoj fazi farmaceutskog poslovanja trebaju biti prijavljena i prikladno istražena.
Proizvođači bi trebali procijeniti jesu li raspoloživi podaci o stabilnosti dovoljni za rješavanje
potencijalnih temperaturnih odstupanja. Ako to nije slučaj, trebali bi razmotriti pokretanje
dodatnih studija stabilnosti koje podržavaju odluku o puštanju serije lijeka u promet u slučaju
temperaturnih odstupanja koja nemaju utjecaj na kvalitetu lijeka.
Potrebno je uložiti dodatne napore u shvaćanju utjecaja različitih stresnih faktora kako tijekom
prijevoza tako i u fazi primjene biološkog lijeka, u bolničkom okruženju i kod pacijenta i njihovog
utjecaja na kakvoću biološkog lijeka, a kako bi se poboljšala situacija u sigurnijoj i učinkovitijoj
primjeni biološkog lijeka, što je u interesu svih zainteresiranih strana uključujući proizvođače,
zdravstvene ustanove, regulatorna tijela i prije svega pacijenata. |
| Abstract (english) | Objectives
The aim of this paper is to systematically review available literature to show the specifics in the
storage and transport of temperature-sensitive biopharmaceuticals.
The work provides a systematic overview of the guidelines associated with ensuring the
required temperature conditions during medicinal products storage and transportation until the
moment of its administration. It is described a systematic approach to handle temperature
excursion that could be observed during storage and transportation, which may have potential
impact on medicinal product quality.
There are systematically described stability studies needed for effective temperature excursion
management that may occur in the biological medicinal products supply chain.
Other external factors that may have a negative impact on the quality of biological medicinal
products in the supply chain and administration are also considered.
The paper describes the technical requirements of equipment, storage areas, transport
systems and temperature mapping conditions.
Materials and Methods
Research of this work is theoretical and includes a detailed review of available literature about
storage and transportation of temperature-sensitive biopharmaceuticals.
Literature search was done by topic and subject of research, authors and journals, from
general to specialized articles and guidelines relevant to the issues of this paper. The targeted
search was carried out via the on-line databases such as ScienceDirect, PubMed, medicinal
products database of the Agency for Medicinal Products and Medical Devices of Croatia. The
regulatory guidelines have been detailed searched through the European Medicines Agency
database, International Council for Harmonization of Technical Requirements for Registration
of Pharmaceuticals for Human Use and World Health Organisation.
Results
Proper storage and transport of medicinal products with the aim of preserving their quality,
efficiency and safety are necessary throughout the entire distribution chain - from drug
manufacturers, through wholesale, public or hospital pharmacies, and to the end user - the
patient.
In the past two decades, biological medicinal products have become the fastest growing class
of therapeutics because of their beneficial impact in the treatment of severe and life-threatening
conditions and diseases. The global market for biological medicinal products is steadily
increasing, and growth is expected in the next couple years due to the increase in approval of
biological biological medicinal products as well as growing incidence of chronic conditions
among the aging population.
As the structure of the biological molecule is very complex it is usually temperature-sensitive
and in most cases requires cold chain storage and transportation.
The manufacturer is responsible to deliver the medicine to the patient in accordance with the
marketing authorization. Storage and transport conditions must be defined and appropriately
set not to affect the medicinal product quality and must be based on the stability studies results.
Progress and development of biologics has significantly increased the knowledge and
understanding influence of stress factors on the stability of protein molecules. All this resulted
in the implementation of very good controls over the critical stability parameters during the
production and distribution of biological drugs. Of course, additional efforts are needed to
improve the last step in the drug supply chain, the step before medicinal product being
administered by the healthcare professional or the patient itself.
There is a clear need to perform and publish more research to better understand the extent of
the severity of the risk associated with post manufacturing handling of protein pharmaceuticals
(for various classes as well as specific examples of protein drugs, e.g., monoclonal antibodies
in general vs. a specific monoclonal antibody drug product). Studies should ideally address 2
questions: (1) does postproduction (mis)handling of protein pharmaceuticals cause protein
degradation and to what extent? and (2) do potential protein degradation byproducts interfere
with safety and efficacy of the drug?
In order to ensure safety and quality of biological medicinal products there must be a
collaboration between the clinicians, manufacturers, and regulators to better define detailed
and clear guidelines for storage, reconstitution (if applicable), transfer to IV bags (if applicable),
transporting, and all other steps of handling in the hospital setting.
Additional trainings should be developed and delivered to healthcare professionals and
patients to get the specific knowledge needed.
There must be good communication between developers of protein pharmaceuticals and
hospital pharmacies, allowing developers to obtain a better understanding of real-world
conditions and handling of their protein drug products.
Considerations regarding the stresses or combination of stresses that can occur during
(mis)handling of the drug after it leaves the factory can become an integral part of the in-use
studies in the drug product development process. Such practice would allow for identification
of the main risk factors and can lead to putting the right emphasis on critical stress factors that
matter the most in the guidelines for pharmacists and patients.
Modern technologies can be invaluable tools on the one hand to gather and document data on
what a drug product experiences beyond the release by the manufacturer and on the other
one to deliver more effective trainings and communication to end users (52).
Conclusion
Progress in the development of biological medicinal products over the last two decades has
brought a significant increase in knowledge and understanding of the influence of various
stress factor on stability, resulting in good control of critical stability parameters during the
production and distribution of biological medicinal products.
Manufacturers should understand the consequences of temperature excursions during storage
and transport of biological medicinal products from manufacturing site to patients. Temperature
excursions observed at any stage of the pharmaceutical business should be reported and
appropriately investigated.
Manufacturers should assess whether available stability data are sufficient to resolve potential
temperature excursions. If this is not the case, they should consider initiating additional stability
studies that will support the release decision in the case of temperature excursion do not affect
the medicinal product quality.
Additional efforts should be made to understand the impact of various stress factors both
during transport and in the phase of drug administration, hospital environment and patient and
their impact on the quality of the biological medicinal product, to improve safe drug
administration, that is in the interest of all interested parties including manufacturers,
healthcare institutions, regulators and above all patients. |
