| Abstract | Cilj istraživanja: Cilj ovog rada je pregledno prikazati dostupna saznanja o razvoju i
farmakološkim osobinama inhibitora proproteinske konvertaze suptilizin/keksin tipa 9 (PCSK9), nove
potentne skupine lijekova za snižavanje LDL-kolesterola (LDL-K), s naglaskom na monoklonska
protutijela evolokumab i alirokumab. Bit će izneseni rezultati važnih kliničkih ispitivanja faze 3 koja su
potvrdila njihovu podnošljivost, učinkovitost i sigurnost te utjecaj na kardiovaskularne ishode u
odgovarajućih skupina bolesnika. Zajedno s trenutnim saznanjima o troškovnoj učinkovitosti ovih
lijekova, ovi će podatci poslužiti za identifikaciju skupina bolesnika u kojih bi primjena ovih lijekova
bila opravdana i koji bi mogli imati najviše koristi od dodatnog snižavanja LDL-K-a. Također, istražit
će se dostupni podatci o regulaciji LDL-K-a u Hrvatskoj, zatim podatci o potrošnji statina (DDD/TSD) i
trendovima u statinskoj preskripciji. Pregledom će biti obuhvaćena i neka od važnih pitanja koja se
tiču primjene PCSK9 inhibitora u kliničkoj praksi.
Materijali i metode: Kao literatura za izradu ovog rada koristit će se članci iz relevantnih
znanstvenih časopisa, kongresna izvješća i sažetci, poglavlja udžbenika na temu metabolizma
lipoproteina te važeće ESC/EAS smjernice za liječenje dislipidemija i prevenciju kardiovaskularnih
bolesti. Ciljana pretraga po temi i autorima provedena je na bazama MEDLINE/PubMed, Science
Direct, te mrežnim stranicama relevantnih hrvatskih i europskih institucija - Hrvatske agencije za
lijekove i medicinske proizvode i Europske agencije za lijekove. Također, dokumenti proizvođača,
podatci o kliničkim studijama koji su dostupni na mrežnim stranicama Clinical Trial baze podataka
(www.clinicaltrialsresults.org) i podatci iz IMS-a poslužit će kao materijal za izradu ovog preglednog
rada.
Rezultati: Kardiovaskularne bolesti (KVB) predstavljaju vodeći uzrok smrtnosti u Hrvatskoj i
odgovorne su za 43,95% svih uzroka smrti. Prema podatcima iz IMS-a, potrošnja statina u Hrvatskoj
kontinuirano pokazuje trendove rasta, dok s druge strane podatci iz nedavno objavljenih studija
ukazuju da veliki broj bolesnika ne postiže preporučene vrijednosti LDL-K-a, naročito u visoko-rizičnim
skupinama. PCSK9 inhibitori primjer su izuzetno brzog razvoja lijeka od genetičkog istraživanja do
primjene u kliničkoj praksi. U brojnim kliničkim istraživanjima dokazali su učinkovitost u sniženju LDLK-
a u rasponu od 50 do više od 60%, neovisno o pozadinskoj terapiji, omogućavajući time većem
broju bolesnika postizanje ciljnih razina LDL-K-a. Zbog visoke cijene (po trenutnoj cijeni su oko 40
puta skuplji u odnosu na neke statine dostupne u Hrvatskoj), brojne su farmakoekonomske analize
identificirale da su PCSK9 inhibitori troškovno učinkoviti samo u odgovarajućim subpopulacijama
bolesnika koji ne dosežu ciljne vrijednosti LDL-K-a unatoč primjeni maksimalnih doza potentnih
statina±ezetimiba, kao što su primjerice bolesnici s nedavno preboljenim akutnim koronarnim
sindromom i bolesnici s porodičnom hiperkolesterolemijom. Ostaje mnogo neodgovorenih pitanja
koja se tiču njihove dugoročne sigurnosti i učinkovitosti u kliničkoj primjeni, dugoročne sigurnosti
niskih razina LDL-K-a (i njihovog utjecaja na sastav i stabilnost plaka), dodatnih učinaka pored
snižavanja LDL-K-a te primjene u odgovarajućim subpopulacijama bolesnika koje nisu obuhvaćene
dosadašnjim istraživanjima.
Zaključak: Trenutne terapijske mogućnosti za liječenje dislipidemija nisu uniformno učinkovite i/ili
podnošljive za sve bolesnike te i dalje postoji veliki broj onih koji ne postižu ciljne vrijednosti LDL-K-a.
Zbog dokazane učinkovitosti u sniženju LDL-K-a, uz zadovoljavajući sigurnosni profil i dobru
podnošljivost, PCSK9 inhibitori su se pokazali kao lijekovi visokog potencijala u boljoj prevenciji i
liječenju KVB te obećavajuća terapijska strategija za reduciranje KV rizika, naročito kod visokorizičnih
bolesnika. Zbog visoke cijene ovih lijekova nužno je identificirati subpopulacije bolesnika koje će imati
najveću korist od liječenja. Daljnja istraživanja dati će podatke o dugotrajnoj izloženosti ovim
lijekovima i učinku na kardiovaskularne bolesti. Za očekivati je da će ova otkrića imati utjecaj na
buduće smjernice za liječenje dislipidemija. |
| Abstract (english) | Aim: The aim of this rewiev paper is to present the development and pharmacological properties of
proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) inhibitors, a potent new class of lipid lowering
drugs, with an emphasis on monoclonal antibodies evolocumab and alirocumab. Currently available
results of important phase III clinical studies will be presented evaluating tolerability, efficiency,
safety and impact on cardiovascular (CV) outcomes of these drugs in the appropriate groups of
patients. Together with current evidence about the cost-effectivenes of PCSK9 inhibitors, this data
will be used for identifying patients for whom PCSK9 therapy could be appropriate and who will
benefit the most from additional lipid lowering. Also, data on trends in achieving LDL-cholesterol
(LDL-C) target values in Croatia, statins consumption (DDD/1000 inh. day) and statins prescribing
trends will be explored. Paper will review some important questions regarding the use of PCSK9
inhibitors in clinical practice.
Materials and methods: Articles from relevant scientific journals, congress reports and
summaries, textbooks on lipoprotein metabolism and current ESC/EAS guidelines for the
management of dyslipidemia and cardiovascular disease prevention will be examined as a material
for the preparation of this review paper. Targeted search by topic and authors was carried out on
MEDLINE/PubMed databases, Science Direct and on the web pages of relevant Croatian and
European institutions – the Croatian Agency for Medicinal Products and Medical Devices and the
European Medicines Agency. Also, manufacturers available documentation and clinical study data
available at Clinical Trial database (www.clinicaltrialsresults.org) and IMS data will be used as a
material for preparing this paper.
Results: Cardiovascular diseases represent the leading cause of mortality in Croatia, responsable
for 43,95% of all deaths. Data from IMS suggest increasing trends in statin prescription in Croatia,
although results from recent studies show that many patients still fail to achieve recommended LDLC
goals, especially in high-risk groups. PCSK9 inhibitors represent an example of extremely rapid drug
development from genetic research to clinical practice. In a number of clinical studies, they have
proven efficacy in LDL-C lowering in the range of 50% up to more than 60%, regardless of
background therapy, allowing more patients to achieve LDL-C target levels . The results of the clinical
outcome trials also confirm the reduction in CV event rates. Because of the high price of these drugs
(40-fold more expensive than some statins in Croatia at the current cost), many pharmacoeconomic
analysis found PCSK9 inhibitors to be cost-effective only in the appropriate subpopulations of
patients not reaching their LDL-C goals on maximally-tolerated statin (±ezetimibe) therapy, such as in
patients with recent acute coronary syndrome and patients with familial hypercholesterolemia. But
still, many questions concerning PCSK9 therapy remain unanswered regarding their long-term safety
and efficacy in clinical use, long-term safety of very low LDL-C levels (and their impact on
composition and plaque stability), additional effects besides LDL-C lowering and clinical use of PCSK9
in subpopulations of patients not covered by previous trials.
Conclusion: Available therapeutic solutions for the treatment of dyslipidemia are not uniformly
effective and / or tolerable for all patients, and there is still a large number of those who fail to
achieve their LDL-C goals. Due to their proven efficacy in LDL-C lowering, with good safety profile and
tolerability, PCSK9 inhibitors clearly demonstrated their high potential for better prevention and
treatment of CVDs making them a promising therapeutic strategy for reducing CV risk, especially in
high-risk patients. Because of the high price of these drugs, it is necessary to identify subpopulations
of patients who will benefit the most from the treatment. Future studies will provide data on longterm
safety of these drugs and their impact on CVD outcomes. It is expected that these findings will
affect future guidelines for the managemant of dyslipidemia. |
