Stabilnost prazikvantela pri mehanokemijskoj aktivaciji mljevenjem

professional thesis

• Author: Ivana Šagud
• Mentor: Mario Jug (mentor)
• Committee member: Jasna Jablan (predsjednik povjerenstva)
• Committee member: Mario Jug (član povjerenstva)
• Committee member: Biserka Cetina-Čižmek (član povjerenstva)
• Granter: University of Zagreb; Faculty of Pharmacy and Biochemistry; (Department of pharmaceutical technology); Zagreb
• Defense date and country: 2023-09-27, Croatia
• Scientific / art field, discipline and subdiscipline: BIOMEDICINE AND HEALTHCARE; Pharmacy; Pharmacy

Abstract

Cilj istraživanja
Predloženo istraživanje razmatra potencijal primjene mehanokemijske aktivacije mljevenjem
za modifikaciju nepovoljnih fizikalno-kemijskih karakteristika prazikvantela s ciljem
povećanja topljivosti i oralne bioraspoloživosti lijeka. U fokusu istraživanja je stabilnost
prazikvantela te razgradni produkti koji nastaju tijekom njegove mehanokemijske aktivacije
mljevenjem, sa ili bez aditiva. Razmatrani mehanizmi nastanka razgradnih produkata
prazikvantela dat će uvid u kritične točke mehanokemijske aktivacije koje je moguće
modificirati u budućim istraživanjima, olakšati selekciju povoljnijih aditiva za mljevenje te
omogućiti procjenu potencijala primjene mehanokemije za povećanje topljivosti teško topljivih
lijekova. Ova saznanja mogu biti od velike važnosti u razvoju suvremenih formulacija s
kontroliranim i ciljanim oslobađanjem lijekova niske topljivosti te tako omogućiti učinkovitiju
terapiju kao i proširenje terapijskih indikacija lijekova.
Materijali i metode
U istraživanju su korišteni podaci dostupni u publikacijama ostvarenim kroz vlastita
istraživanja te pretraživanjem literaturnih baza podataka prema tematici relevantnoj za izradu
specijalističkog rada od općih prema specijaliziranim člancima. Podaci su proučeni kritički
obzirom na problematiku kemijske i fotokemijske nestabilnosti prazikvantela prilikom
mehanokemijske aktivacije.
Rezultati
Mehanokemijska aktivacija pokazala se prikladnom metodom za pripremu produkata s
poboljšanim farmaceutsko-tehnološkim i biofarmaceutskim svojstvima prazikvantela. Produkti
uključuju nove polimorfne oblike, polimerne disperzije, kokristale i inkluzijske komplekse
prazikvantela koji imaju potencijal unaprijediti terapiju shistosomijaze.
Prazikvantel pri određenim uvjetima, pokazuje sklonost razgradnji te su identificirani određeni
razgradni produkti nastali tijekom mljevenja uz različite aditive. Teorijski pretpostavljena
razgradnja reakcijom oksidacije dokazana je i eksperimentalno dobivenim transformacijskim
produktima čiji najvjerojatniji mehanizmi nastanka uključuju reakcije oksidacije, katalizirane
svjetlom ili temperaturom.
Identificirani razgradi produkti u eksperimentima in silico ispitivani su na
mutageni/kancerogeni potencijal, što je vrlo važna informacija za sigurnost primjene produkata
prazikvantela pripremljenih mehanokemijskom aktivacijom.
Zaključak
Obzirom na sklonost prazikvantela oksidativnoj razgradnji pri određenim uvjetima, kod
planiranja i optimiranja daljnjih eksperimenata trebalo bi osigurati zaštitu reakcijske smjese od
svjetla i temperature, s obzirom da eksperimentalni i teorijski podaci pokazuju da je oksidacija
prazikvantela katalizirana upravo tim čimbenicima.
Obzirom da se mljevenje provodi u metalnim, hermetički zatvorenim posudama te je tretirani
uzorak zaštićen od svjetla, potrebno je osigurati učinkovitije metode praćenja i održavanja
niskih temperatura tijekom mehanokemijske sinteze. Kriogeni uvjeti možda nisu nužni, ali
temperature ispod sobne čine se poželjnima.
Drugi kritični čimbenik je sam kisik. Obzirom da se veliki broj operacija usitnjavanja i u samoj
industriji provodi u inertnoj atmosferi, eksperimente mljevenja gdje je došlo do razgradnje,
trebalo bi ponoviti na način da se prethodno aparatura propuše argonom ili dušikom i hermetički
zatvori. Ovakav put planiranja daljnjih istraživanja mogao bi dati nove uvide u same
mehanizme razgradnje prazikvantela te omogućiti razvoj učinkovitih procesa mehanokemijske
aktivacije lijeka u većem mjerilu.

Abstract (english)

Objectives
Proposed research deals with the potential application of mechanochemical activation by
grinding in the improvement of unfavorable physico-chemical characteristics of Praziquantel,
namely in the enhancement of solubility and oral bioavailability of the drug. The focal point of
the research is to give detailed insights into degradation products formed during the
mechanochemical activation by grinding Praziquantel with and without additives. The studied
mechanisms of degradation of Praziquantel in these conditions will give insights into critical
parameters of the process. These critical parameters can then be further modified in future
research, the selection of additives can be made easier and the potential of mechanochemical
activation for enhancement of solubility of insoluble drugs can thus be better utilized. These
findings are of importance in the future development of formulations with controlled and
targeted release of drugs with low solubility. This can then make the therapeutic effects of
insoluble drugs better and therapeutic indications broader.
Materials and Methods
The data that was used in the research was compiled partially from personal collaborative
research on the topic and partly by searching the common databases by the theme that is relevant
to the thesis, grading the knowledge from more common to more specialized. All of the
gathered data was studied and critically evaluated based on the issues concerning the chemical
and photochemical instability of praziquantel during the mechanochemical activation by
grinding.
Results
Mechanochemical activation has been shown as an appropriate method for the preparation of
products with enhanced pharmaceutical and biopharmaceutical properties of Praziquantel.
Products that can be obtained by the method are new polymorphic forms, polymorphic
dispersions, cocrystals and inclusion complexes. These new praziquantel products have the
potential to advance anthelmintic therapy.
Praziquantel has shown a tendency for degradation when placed under certain conditions. Some
of the degradation products that were formed in the conditions of mechanochemical grinding
of praziquantel with additives have been identified. The theoretically proposed mechanism of
oxidation has been experimentally proven to be catalyzed by light and temperature. The
identified degradation products have been tested in silico for their mutagenic/cancerogenic
potential, as this an important information when it comes to the safety of application of the
products of praziquantel that would be obtained by mechanochemical activation.
Conclusions
Considering the tendency for oxidative degradation of Praziquantel under certain conditions it
is important to take into account the exclusion of light and elevated temperatures when planning
future grinding experiments because light and temperature have been presumed theoretically
and shown experimentally as the major catalysts in such oxidative degradation pathways.
The grinding is done in closed metal, hermetically sealed containers, so the treated samples are
by default protected from light. Furthermore, it would be very important to provide some kind
of temperature tracking and regulation during the mechanochemical experiments. Cryogenic
conditions are probably necessary, but temperatures below room temperature should be
considered. The second critical factor is the oxygen itself. In the pharmaceutical industry, many
operations is done under the inert atmosphere of nitrogen, the experiments of mechanochemical
activations should be redone in an inert atmosphere as well, this can be done by purging the
vessels with either nitrogen or argon and then hermetically sealing them for the entire
experiment. This kind of future planning of the experiments will give new insights into the
mechanism of degradation and will make the development and scale-up of the process of
mechanochemical activation possible.

• Keywords: prazikvantel; mehanokemijska aktivacija; mljevenje
• Keywords (english): praziquantel; mechanochemical activation; grinding
• Language: croatian
• URN:NBN: urn:nbn:hr:163:645399
• Study programme: Title: Drug development; Study programme type: university; Study level: postgraduate specialist; Academic / professional title: sveučilišni magistar/sveučilišna magistra razvoja lijekova (sveučilišni magistar/sveučilišna magistra razvoja lijekova)
• Type of resource: Text
• File origin: Born digital
• Access conditions: Open access
• Created on: 2024-05-17 13:56:36