| Abstract | Cilj istraživanja
Cilj ovog specijalističkog rada je opisati svojstva i primjenu radiofarmaceutika te pridonijeti razumijevanju karakterističnih regulatornih i znanstvenih smjernica za pripremu dokumentacije za davanje odobrenja koje propisuje Europska agencija za lijekove (EMA) i Europska farmakopeja (Ph. Eur.) vezano za razvoj, proizvodnju i provjeru kakvoće radiofarmaceutika.
Materijali i metode
Literatura je pretraživana kroz bibliografske baze podataka prema temi istraživanja, predmetu istraživanja, autorima i časopisu. Analizirani su članci (opći ili specijalizirani) relevantni za problematiku ovoga specijalističkog rada. Pri pretraživanju općih i specijaliziranih članaka korištene su on-line baze podataka (PubMed, ScienceDirect, Elsevier). Regulatorne i znanstvene smjernice detaljno su istražene pretraživanjem internetske baze Europske agencije za lijekove.
U ovom specijalističkom radu obrađene su znanstvene i regulatorne smjernice relevantne za radiofarmaceutike koje se koriste u pripremi dokumentacije za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet.
Rezultati
S obzirom da se radiofarmaceutici kontroliraju kao lijekovi i kao radioaktivne tvari dva zakonodavna okvira, provjera kakvoće lijeka (dobra proizvođačka praksa, DPP) te sigurnosni propisi (zaštita od zračenja) mogu potencijalno dovesti do konfliktnih situacija. Također smjernice za dobru proizvođačku praksu su razvijene za velike i centralizirane proizvodnje lijekova. Međutim, radiofarmaceutici su često fundamentalno bitno različiti pa te smjernice nisu uvijek u potpunosti primjenjive za njihovu proizvodnju.
Zahtjevi unutar Direktive 2001/83/EZ odnose se i na radionuklidne prekursore tj. radionuklide proizvedene za radioobilježavanje drugih tvari prije primjene. Dakle, principi i zahtjevi dobre proizvođačke prakse odnose se i na proizvođače koji opskrbljuju zdravstvene ustanove ili znanstveno-istraživačke institute radionuklidima namijenjenim za pripravu radiofarmaceutika. U ovom slučaju regulatorni zahtjevi mogu negativno utjecati na dostupnost novih radiofarmaceutika pojavom dodatnih troškova i kašnjenja u opskrbi pa čak i nestašica radionuklida. Stoga se predlaže ažuriranje Direktive 2001/83/EZ kako bi se osigurala veća dostupnost relevantnih radionuklida i smanjili nepotrebni troškovi i kašnjenja s isporukama. Nadalje, Povjerenstvo za humane lijekove (engl. Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) pri Europskoj agenciji za lijekove pokrenulo je reviziju Smjernice za radiofarmaceutike (oznaka EMEA/CHMP/QWP/306970/2007) koja se smatra jednom od najvažnijih smjernica za kakvoću radiofarmaceutika. S obzirom na to da je prošlo više od 15 godina od posljednje revizije Smjernice, te uzimajući u obzir velik napredak i iskustvo stečeno u proizvodnji i primjeni radiofarmaceutika, kao i činjenicu da su tekstovi Europske farmakopeje u međuvremenu doživjeli značajne promjene, predložena revizija Smjernice o radiofarmaceuticima itekako je potrebna.
Mnoge profesionalne organizacije kao što je Europsko udruženje za nuklearnu medicinu (engl. European Association of Nuclear Medicine, EANM) (neprofitna organizacija) su pokrenule nove projekte kojima će se prikupiti dosadašnje znanje o proizvodnji novih radionuklida i omogućiti razvoj novih regulatornih smjernica s ciljem opskrbe tržišta novim radiofarmaceuticima.
Zaključak
Radiofarmaceutici su radioaktivni lijekovi sa specifičnim karakteristikama za koje su razvijene posebne regulatorne smjernice. Radiofarmaceutski pripravci relativno su novi na tržištu lijekova, a potreba za ovom vrstom lijekova neprestano raste. U proizvodnji radiofarmaceutika
razlikujemo industrijsku proizvodnju velikih razmjera koja se provodi u skladu s dobrom proizvođačkom praksom (DPP) te proizvodnju malih razmjera u zdravstvenim i istraživačkim ustanovama koja se odvija u skladu s dobrom radiofarmaceutskom praksom (DRP). S obzirom na to da se prema Direktivi 2001/83/EZ radiofarmaceutici smatraju lijekovima za primjenu kod ljudi, za njih je potrebno ishoditi odobrenje za stavljanje u promet od nadležnih regulatornih tijela kroz odgovarajuće regulatorne postupke. Za radiofarmaceutike, kao i za ostale humane lijekove, primjenjuju se osnovni postupci odobravanja za stavljanje lijeka u promet (NP, CP, DCP, MRP). Međutim, zbog njihove radioaktivnosti i drugih specifičnih karakteristika, opće regulatorne i znanstvene smjernice koje se primjenjuju za lijekove nisu u potpunosti relevantne za radiofarmaceutike. Zbog toga je važno u razvoju i proizvodnji slijediti specifične smjernice za radiofarmaceutike propisane od strane Europske agencije za lijekove te smjernice regulatornih tijela za nuklearnu medicinu (EANM). Europsko ravnateljstvo za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb (EDQM) objavilo je u Europskoj farmakopeji veći broj monografija koje se specifično odnose na radiofarmaceutske pripravke i polazne materijale, a koje su napisane u svrhu zadovoljavanja potreba regulatornih tijela, proizvođača radiofarmaceutika te svih sudionika uključenih u provjeru kakvoće radiofarmaceutika i njihovih sastavnica. S obzirom na kontinuirani razvoj novih dijagnostičkih i terapijskih radiofarmaceutika, smjernice se i dalje poboljšavaju i mijenjaju. Potrebna je intenzivna suradnja između proizvođača radionuklida, znanstvenika koji razvijaju nove radiofarmaceutike i nadležnih regulatornih tijela kako bi se osigurala dostupnost novih radionuklida i njihova klinička primjenjivost. |
| Abstract (english) | Objectives
The aim of this professional thesis is to describe peculiarities of radiopharmaceuticals and contribute to the understanding of regulatory and scientific guidelines related to development, production and quality control of radiopharmaceuticals.
Materials and Methods
The literature was reviewed based on the research topic, subject matter, authors, and journals, ranging from general to specialized articles. Selected articles and guidelines pertinent to the focus of the specialist work were included. Online databases such as PubMed, ScienceDirect, Elsevier and the EMA website were utilized to gather the necessary data for this paper.
Results
Given that radiopharmaceuticals are regulated as both medicines and radioactive substances under two legislative frameworks, the quality control of the drug product (Good Manufacturing Practice, GMP) and safety regulations (radiation protection) can potentially lead to conflicting situations. Additionally, the guidelines for Good Manufacturing Practice were developed for large and centralized drug production. However, radiopharmaceuticals are often fundamentally different, so these guidelines are not always fully applicable to their production.
The requirements within Directive 2001/83/EC also apply to radionuclide precursors, i.e., radionuclides produced for the radiolabeling of other substances before administration. Therefore, the principles and requirements of Good Manufacturing Practice also apply to manufacturers who supply radionuclides intended for the preparation of radiopharmaceuticals to healthcare institutions or research institutes. In this case, regulatory requirements can negatively impact the availability of new radiopharmaceuticals by introducing additional costs, delays in supply, and even radionuclide shortages. Thus, an update to Directive 2001/83/EC is
proposed to ensure greater availability of relevant radionuclides and to reduce unnecessary costs and delivery delays. Furthermore, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) at the European Medicines Agency has initiated a revision of the Radiopharmaceuticals Guideline (EMEA/CHMP/QWP/306970/2007), which is considered one of the most important guidelines for the quality of radiopharmaceuticals. Given that more than 15 years have passed since the last revision of the Guideline, and considering the significant progress and experience gained in the production and application of radiopharmaceuticals, as well as the fact that the texts of the European Pharmacopoeia have undergone significant changes in the meantime, the proposed revision of the Radiopharmaceuticals Guideline is indeed necessary. Many professional organizations, such as the European Association of Nuclear Medicine (EANM) (a non-profit organization), have launched new projects to gather existing knowledge on the production of new radionuclides and to enable the development of new regulatory guidelines aimed at supplying the market with new radiopharmaceuticals.
Conclusion
Radiopharmaceuticals are radioactive medicines with specific characteristics for which special regulatory guidelines have been developed. Radiopharmaceutical preparations are relatively new to the drug market, and the demand for this type of medication is continuously increasing. In radiopharmaceutical production, it is distinguished between large-scale industrial production, conducted in accordance with Good Manufacturing Practice (GMP), and small-scale production in healthcare and research institutions, conducted in accordance with Good Radiopharmaceutical Practice (GRP). Since, under Directive 2001/83/EC, radiopharmaceuticals are considered medicinal products for human use, it is necessary to obtain marketing authorization from the relevant regulatory authorities through appropriate regulatory procedures. For radiopharmaceuticals, as well as for other human medicines, the basic marketing authorization procedures (NP, CP, DCP, MRP) apply. However, due to their radioactivity and other specific characteristics, general regulatory and scientific guidelines that
apply to medicines are not fully relevant for radiopharmaceuticals. Therefore, it is essential to follow the specific guidelines for radiopharmaceuticals set by the European Medicines Agency and the guidelines of nuclear medicine regulators (EANM) in their development and production. The European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM) has published several monographs in the European Pharmacopoeia that specifically address radiopharmaceutical preparations and starting materials, which have been written to meet the needs of regulatory authorities, radiopharmaceutical manufacturers, and all stakeholders involved in the quality assurance of radiopharmaceuticals and their components. Given the continuous development of new diagnostic and therapeutic radiopharmaceuticals, the guidelines are being constantly improved and updated. Intense collaboration between radionuclide producers, scientists developing new radiopharmaceuticals, and regulatory authorities is needed to ensure the availability of new radionuclides and their clinical applicability. |
