| Abstract | Osjetilni učinci povezani s primjenom lijekova putem nosa važan su aspekt pri razvoju novih oblika lijekova. Prevelika viskoznost gelova ima negativan utjecaj na mehanizam mukocilijarnog čišćenja što može narušiti homeostazu nazalne sluznice i dišnog sustava. Isušivanje i stvaranje filma također su potencijalne mane gelirajućih sustava i mogu uzrokovati iritaciju nosne sluznice i smanjiti adherenciju pacijenata. In vitro ispitivanje gubitka vode iz gela i kroz gel prvi je korak u predviđanju osjetilnih učinaka nakon primjene in situ gelirajućih praškastih sustava za nazalnu primjenu.
Cilj ovog rada bio je ispitati promjenu sadržaja vode pri simuliranim uvjetima nosne šupljine u izbubrenim mikrosferama kao nosačima donepezila, indiciranog u liječenju blage do umjerene Alzheimerove bolesti. Metodom sušenja raspršivanjem pripravljene su mikrosfere koje sadrže: (i) donepezil i kitozan (DK), (ii) donepezil, kitozan i manitol (DKM) te (iii) donepezil, kitozan i laktozu (DKL), i kontrolnim fizičkim smjesama DK mikrosfera s manitolom (DK+M) i laktozom (DK+L). Mikrosfere su uspješno pripravljene sušenjem raspršivanjem, a iskorištenje procesa iznosilo je 14,5 – 60,1 %. Postignuta je uspješnost uklapanja donepezila u rasponu 91,4 – 93,2 % te je sadržaj lijeka iznosio 4,6 – 4,7 %. Bubrenjem svih pripravljenih praškastih uzoraka u umjetnom nosnom fluidu pripravljeni su gelovi za provedbu ispitivanja gubitka vode iz gela i kroz gel, pri simuliranim uvjetima nosne šupljine. Imerzijska ćelija kao nosač gela, pokazala se prikladnom za provedbu predmetnih ispitivanja. Konzistencija gelova koji su u svom sastavu imali laktozu bila je dostatna samo za orijentacijska mjerenja ispitivanih parametara gubitka vode. Za sve gelove inkubirane tijekom 8,5 h pri temperaturi od 34°C i 90% relativne vlage, uočena je linearna ovisnost kumulativnog gubitka mase vode o vremenu: (i) iz gela iznad praznog spremišnog odjeljka imerzijske ćelije, (ii) iz gela iznad spremišnog odjeljka imerzijske ćelije koji sadrži vodu, i (iii) iz spremišnog odjeljka koji sadrži vodu, kroz gel. Najveća brzina isparavanja vode iz gela iznad praznog spremišnog odjeljka imerzijske ćelije (44,3 mg/h) i iznad spremišnog odjeljka koji sadrži vodu (38,5 mg/h) zabilježena je za gel pripravljen bubrenjem DK mikrosfera. Isti gel karakteriziran je i najizraženijim okluzivnim učinkom u usporedbi s drugim ispitivanim gelovima, što upućuje na promjenu strukture konvencionalnog kitozanskog gela uslijed dehidracije. Najveća sposobnost zadržavanja vode DKM gela pripisana je prisustvu manitola te upućuje na najmanju mogućnost isušivanja i stvaranja polimernog filma na nosnoj sluznici te, posljedično, na najmanji rizik od izazivanja iritacije nosne sluznice. Time su DKM mikrosfere procijenjene kao praškasti sustav s najvećim potencijalom za neiritabilnu nazalnu primjenu. |
| Abstract (english) | Sensory effects associated with nasal drug administration represent an important aspect in the development of innovative drug formulations. Excessive gel viscosity can negatively affect the mucociliary clearance mechanism, potentially disrupting the homeostasis of the nasal mucosa and the respiratory system. Dehydration and film formation are also potential drawbacks of gelling systems, which may cause nasal mucosa irritation and reduce patient adherence. In vitro evaluation of water loss from and through the gel is the first step in predicting the sensory effects following the application of in situ gelling nasal powders.
The aim of this study was to investigate changes in water content under simulated nasal cavity conditions in swollen microspheres used as carriers for donepezil, a drug indicated for the treatment of mild to moderate Alzheimer's disease. Spray dryng method was employed to prepare microspheres containing: (i) donepezil and chitosan (DK), (ii) donepezil, chitosan and mannitol (DKM), and (iii) donepezil, chitosan and lactose (DKL). Additionally, physical mixtures of DK microspheres with mannitol (DK+M) and lactose (DK+L) were used as control samples. The microspheres were successfully prepared with process yields ranging from 14.5% to 60.1%. The entrapment efficiency of donepezil ranged from 91.4% to 93.2%, and drug content ranged from 4.6% to 4.7%. Gell were obtained by swelling of the prepared powder samples in artificial nasal fluid, and subsequently used to evaluate water loss from and through the gels under simulated nasal cavity conditions. The immersion cell used as a gel holder proved to be suitable for conducting the planned investigations. The consistency of gels containing lactose was sufficient only for indicative measurements of water loss parameters. For all gels incubated for 8.5 hours at 34°C and 90% relative humidity, a linear relationship was observed between cumulative water mass loss and time: (i) from the gel above the empty reservoir compartment of the immersion cell, (ii) from the gel above the reservoir compartment containing water, and (iii) from the reservoir compartment containing water, through the gel. The highest evaporation rate from the gel above the empty reservoir compartment (44.3 mg/h) and above the water-containing reservoir (38.5 mg/h) was recorded for the gel prepared by swelling of DK microspheres. This gel also showed the most pronounced occlusive effect compared to other tested gels, indicating structural changes in the conventional chitosan gel due to dehydration. The greatest water retention capacity of the DKM gel was attributed to the presence of mannitol, suggesting the lowest potential for dehydration and polymer film formation at the nasal mucosa and, consequently, the lowest risk of mucosal irritation. Based on these findings, DKM microspheres were recognized as the powder with the greatest potential for non-irritating nasal administration. |
