Razvoj naprednih in situ gelirajućih sustava za nazalnu primjenu donepezila

doctoral thesis

• Title (english): Development of advanced in situ gelling systems for nasal donepezil delivery
• Author: Mirna Perkušić
• Mentor: Anita Hafner (mentor)
• Committee member: Jelena Filipović-Grčić (predsjednik povjerenstva)
• Committee member: Ana Mornar Turk (član povjerenstva)
• Committee member: Marjana Dürrigl (član povjerenstva)
• Granter: University of Zagreb; Faculty of Pharmacy and Biochemistry; (Department of pharmaceutical technology); Zagreb
• Defense date and country: 2023-11-10, Croatia
• Scientific / art field, discipline and subdiscipline: BIOMEDICINE AND HEALTHCARE; Pharmacy; Pharmacy
• Universal decimal classification (UDC): 615 - Pharmacology. Therapeutics. Toxicology

Abstract

Alzheimerova bolest (AB) je kronični i progresivni neurodegenerativni poremećaj. Liječenje AB-a trenutno
podrazumijeva simptomatsko liječenje demencije pomoću reverzibilnih inhibitora kolinesteraze. U tu skupinu ubraja se donepezil, lijek prvog izbora za AB. Trenutno je donepezil uglavnom dostupan u obliku oralnih tableta, a takav način primjene ima određene nedostatke, poput gastrointestinalnih nuspojava i loše bioraspoloživosti donepezila u mozgu uslijed slabog prolaska kroz krvnomoždanu barijeru. Jedan od mogućih načina zaobilaska krvno-moždane barijere je nazalna primjena lijekova. Nazalna primjena omogućava izravnu dostavu lijeka u mozak prvenstveno putem olfaktornog područja i u manjoj mjeri putem respiratornog područja nosne šupljine. Učinkovitost nazalno primijenjenog lijeka uvelike ovisi o profilu nazalne depozicije u ciljano područje, vremenu zadržavanja na mjestu primjene te utjecaju farmaceutskog oblika na oslobađanje lijeka i barijerna svojstva sluznice. U ovom radu razvijeni su napredni in situ gelirajući sustavi za nazalnu primjenu donepezila: praškasti in situ gelirajući sustav – kitozanskomanitolske mikrosfere pripravljene sušenjem raspršivanjem korištenjem ultrazvučne sapnice; i tekući in situ gelirajući sustav - termoosjetljiva otopina donepezila, kitozana i β-glicerofosfata. Primjenom statističkog dizajna eksperimenta omogućeno je fino ugađanje formulacijskih, procesnih i/ili parametara primjene s ciljem optimiranja ključnih svojstava in situ gelirajućih sustava s donepezilom. Oba razvijena nazalna sustava pokazuju odgovarajući sadržaj donepezila te optimalna reološka svojstva i svojstva raspršivanja, uključujući veličinu čestica/kapljica prikladnu za nazalnu primjenu. Formulacije su optimirane i s obzirom na profil nazalne depozicije, osiguravajući dostavu visokog postotka doze lijeka u olfaktorno područje. Razvijeni farmaceutski oblici pokazuju i poželjna biofarmaceutska svojstva, uključujući biokompatibilnost, mukoadhezivnost, neiritabilnost, produljeno oslobađanje i povećani permeacijski potencijal donepezila, te su zadovoljavajućeg profila stabilnosti. Zaključno, vodeći se načelima kakvoće utemeljene kroz dizajn, razvijeni su napredni in situ gelirajući sustavi za nazalnu primjenu donepezila s ugrađenim potencijalom izravne dostave lijeka iz nosne šupljine u mozak. Komplementarni razvoj praškastog i tekućeg sustava omogućio je njihovu usporedbu te predstavlja čvrst temelj za buduća farmakokinetička in vivo ispitivanja na animalnim modelima.

Abstract (english)

Alzheimer's disease is a chronic and progressive neurodegenerative disease. The first drug of choice for the symptomatic treatment of dementia is acetylcholinesterase inhibitor donepezil, which is currently available predominantly in oral solid dosage forms. Donepezil oral delivery is related to several drawbacks such as first pass metabolism, gastrointestinal adverse effects, and low brain delivery efficiency due to low blood-brain barrier penetration. A viable alternative of bypassing the blood-brain barrier is nasal drug administration. Nasal route of administration enables direct nose-to-brain delivery via olfactory nerve located in the olfactory region, and to a lesser extent, via the trigeminal nerve located in the olfactory and respiratory region of the nasal cavity. Nasal deposition profile, retention time at the nasal mucosa and drug release profile from the therapeutic system are the key factors for efficient therapeutic outcome of the nasally applied drug. In this work, donepezil loaded chitosan/mannitol microspheres as dry powder delivery platform were successfully developed by spray-drying technique using ultrasonic nozzle. Also, liquid in situ gelling system for donepezil nose-to-brain delivery was successfully developed as a thermosensitive solution of donepezil, chitosan and β-glycerophosphate. DoE approach enabled fine tuning of the formulation, process and/or administration parameters that resulted in final powder and liquid advanced donepezil in situ gelling formulation of desirable properties. Both powder and liquid donepezil in situ gelling systems are characterised by appropriate rheological and spraying properties, with particle/droplet size suitable for nasal delivery. Nasal deposition studies revealed a high olfactory deposition for both systems. Furthermore, formulations showed optimal biopharmaceutical properties: prolonged drug release, suitable mucoadhesive properties, prominent permeation enhancing effect and nonirritating properties. The systematic and overall approach to the development of the advanced
donepezil nasal systems proposed within this work showed encouraging results that can be a starting point for extending the study to an appropriate in vivo model for final proof-of-concept.

• Keywords: donepezil; nazalna depozicija; olfaktorno područje; sušenje raspršivanjem; ultrazvučna sapnica; in situ gelirajući sustav; kitozan
• Keywords (english): donepezil; nasal deposition; olfactory region; spray drying; ultrasonic nozzle; in situ gelling system; chitosan
• Language: croatian
• URN:NBN: urn:nbn:hr:163:519475
• Promotion: 2023
• Study programme: Title: Pharmacy and biochemistry; Study programme type: university; Study level: postgraduate; Academic / professional title: doktor znanosti (doktor znanosti)
• Type of resource: Text
• File origin: Born digital
• Access conditions: Open access
• Created on: 2024-01-23 11:36:11