Interakcije flavonoida i odabranih ksenobiotika pri vezanju na humani serumski albumin

disertacija

• Naslov (engleski): Competition between flavonoids and selected xenobiotics for binding sites on human serum albumin
• Autor: Hrvoje Rimac
• Mentor: Branka Zorc (mentor)
• Mentor: Mirza Bojić (komentor)
• Član povjerenstva: Zrinka Rajić (predsjednik povjerenstva)
• Član povjerenstva: Željan Maleš (član povjerenstva)
• Član povjerenstva: Dubravko Jelić (član povjerenstva)
• Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: Sveučilište u Zagrebu; Farmaceutsko-biokemijski fakultet; (Zavod za farmaceutsku kemiju); Zagreb
• Datum i država obrane: 2017-09-29, Hrvatska
• Znanstveno / umjetničko područje, polje i grana: BIOMEDICINA I ZDRAVSTVO; Farmacija; Farmacija
• Univerzalna decimalna klasifikacija (UDC): 615 - Farmakologija. Terapeutika. Toksikologija

Sažetak

Flavonoidi, kao i veliki broj ksenobiotika, nakon ulaska u cirkulaciju vežu se za humani serumski albumin (HSA) u poddomeni IIA. To vezno mjesto se naziva i Sudlowljevo mjesto I, odnosno vezno mjesto I. S obzirom na veliki broj ksenobiotika koji se ovdje veže, postavlja se pitanje važnosti interakcija istiskivanja pojedinih spojeva s tog veznog mjesta. Iz tog je razloga potrebno bolje opisati svojstva vezanja flavonoida za vezno mjesto I te kliničkih interakcija s lijekovima do kojih bi potencijalno moglo doći.
U prvom dijelu istraživanja ispitivana su vezna svojstva i glavne odrednice vezanja aglikona flavonoida za vezno mjesto u poddomeni IIA HSA. Za određivanje konstanti vezanja koristila se metoda fluorescencijske spektrofotometrije, a za izračunavanje kvantno-kemijskih molekulskih deskriptora računalni program Gaussian 09. U drugom dijelu istraživanja ispitivane su interakcije između aglikona i glikozida flavonoida s odabranim lijekovima te je u tu svrhu korištena metoda fluorescencijske spektrofotometrije zajedno s metodama sidrenja pomoću računalnog programa AutoDock 4.2.6.
Eksperimentalno su utvrđene konstante vezanja 20 flavonoida, koje su iznosile između 5,25 × 103 i 1,95 × 105 M–1. QSAR analizom pronašlo se više strukturnih odlika aglikona flavonoida koje su odgovorne za njihovo vezanje za vezno mjesto I: nukleofilnost i parcijalni naboj atoma C3, parcijalni naboj atoma O4, koplanarnost A i C prstena te koplanarnost AC i B prstena i HOMO i LUMO energije, od čega su najjači utjecaj imala proton-donorska i proton-akceptorska svojstva te koplanarnost prstena. Također je pronađeno da ispitivani lijekovi i flavonoidi mogu ulaziti u interakcije pri vezanju za HSA, ali je vjerojatnost njihova međusobnog istiskivanja pri fiziološkim uvjetima niska jer se ne vežu za isto vezno područje.
Utvrđena su sterička i elektronska svojstva flavonoida koja utječu na jačinu njihova vezanja na HSA. Vjerojatnost istiskivanja ispitivanih lijekova s HSA pomoću flavonoida s klinički važnim posljedicama je niska. Ispitivani lijekovi mogu i pojačavati i smanjivati intenzitet fluorescencije flavonoida vezanih za HSA, tako da je primjena fluorescencije u rutinskom ispitivanju vezanja lijekova na HSA ograničena.

Sažetak (engleski)

Flavonoids, as well as a large number of xenobiotics, after entering circulation, bind to human serum albumin (HSA) at the IIA subdomain. This binding site is also called Sudlow site I or binding site I. Considering the large number of xenobiotics which bind to this site, it is necessary to evaluate the importance of their displacement interactions from the binding site I. Also, it is important to better describe the characteristics of flavonoid binding to the binding site I and clinical interactions with drugs which could possibly occur.
In the first part of the study, characteristics of flavonoid aglycons' binding to the binding site I, as well as their most important determinants were studied. Fluorescence spectrophotometry was used to determine the binding constants and computer program Gaussian 09 was used to calculate quantum-chemical molecular descriptors. In the second part of the study, interactions between flavonoid aglycons and glycosides with selected drugs were studied by using fluorescence spectrophotometry combined with docking studies carried with AutoDock 4.2.6. computer program.
Binding constants of 20 flavonoids were experimentally determined and they ranged from 5,25 × 103 to 1,95 × 105 M–1. QSAR analysis found several flavonoid features which are key determinants responsible for their binding to the binding site I: nucleophilicity and partial charge of the C3 atom, partial charge of the O4 atom, coplanarity of the A and C rings, as well as coplanarity of the AC and B rings, and HOMO and LUMO energies, with proton-donor and proton-acceptor properties and coplanarity being the most prominent ones. It was also found that the selected drugs and flavonoids can interact in binding to the binding site I, but the possibility of their mutual displacement interactions is not high as they bind to different binding regions.
Flavonoid sterical and electronic characteristics which influence their binding to HSA were determined. A small possibility of displacement of selected drugs by flavonoids with clinically important consequences was found. Examined drugs can both increase and decrease fluorescence intensity of flavonoids bound to HSA, thus the application of fluorescence in routine determination of drug binding to HSA is limited.

• Ključne riječi: humani serumski albumin; flavonoidi; lijekovi; interakcije lijekova; fluorescencija; QSAR
• Ključne riječi (engleski): human serum albumin; flavonoids; drugs; drug interactions; fluorescence; QSAR
• Jezik: hrvatski
• URN:NBN: urn:nbn:hr:163:268943
• Datum promocije: 2021
• Studijski program: Naziv: Farmaceutsko-biokemijske znanosti; Vrsta studija: sveučilišni; Stupanj studija: poslijediplomski doktorski; Akademski / stručni naziv: doktor znanosti (dr. sc.)
• Vrsta resursa: Tekst
• Način izrade datoteke: Izvorno digitalna
• Prava pristupa: Otvoreni pristup
• Datum i vrijeme pohrane: 2021-04-20 10:57:46