Regulatorni aspekti nebioloških složenih lijekova

završni specijalistički

• Autor: Ana Ptičar Urošević
• Mentor: Ivan Pepić (mentor)
• Član povjerenstva: Jasmina Lovrić (predsjednik povjerenstva)
• Član povjerenstva: Ivan Pepić (član povjerenstva)
• Član povjerenstva: Maja Lusina Kregar (član povjerenstva)
• Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: Sveučilište u Zagrebu; Farmaceutsko-biokemijski fakultet; (Zavod za farmaceutsku tehnologiju); Zagreb
• Datum i država obrane: 2021-09-28, Hrvatska
• Znanstveno / umjetničko područje, polje i grana: BIOMEDICINA I ZDRAVSTVO; Farmacija; Farmacija

Sažetak

Cilj istraživanja
Cilj ovog specijalističkog rada je prikazati specifičnosti odabranih skupina nebioloških složenih
lijekova i njihovih sljedbenika, razjasniti, analizirati i prikazati regulatornu osnovu i postupke
davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet na području Europske unije (EU) i SAD-a koji
se trenutno primjenjuju te raspraviti problematiku i potrebu za definiranjem posebnog
regulatornog puta i ujednačenog globalnog stajališta za ishođenje odobrenja za stavljanje
lijeka u promet. U radu je prikazan i uvid u odobrene sljedbenike nebioloških složenih lijekova
na području EU.
Materijali i metode
Pretraživanje znanstvenih, stručnih i preglednih radova obavljeno je elektroničkim putem
pretraživanjem bibliografske baze podataka (PubMed) i baze podataka s cjelovitim tekstom
(Science Direct). Postupci davanja odobrenja za stavljanje u promet nebioloških složenih
lijekova i njihovih sljedbenika, uključujući pravne osnove odobravanja, znanstvene smjernice
kao i specifičnosti pojedinih skupina nebioloških složenih lijekova, analizirani su korištenjem
raspoloživih baza lijekova Europske agencije za lijekove (EMA) i Američke agencije za hranu i
lijekove (FDA).
Rezultati
Od strane Radne skupine za nebiološke složene lijekove, nebiološki složeni lijekovi (NBCD) su
znanstveno definirani kao lijekovi koji nisu biološki, čija djelatna tvar nije jednostavne
molekularne strukture već se sastoji od različitih struktura (usko povezanih i najčešće
nanomolekularne prirode) koje ne mogu biti izolirane i u potpunosti kvantificirane,
karakterizirane i/ili opisane fizikalno-kemijskim metodama. Sastav, kakvoća i in vivo učinak
NBCD-a uvelike ovise o proizvodnom postupku djelatne tvari kao i (u većini slučajeva) cijele
formulacije lijeka. Kod nekih lijekova iz navedene skupine nije moguće odrediti koji dio u
strukturi je odgovoran za terapijsko djelovanje te se cijeli kompleks smatra djelatnom tvari.
Nebiološki složeni lijekovi nisu definirani od strane regulatornih tijela kao posebna skupina
lijekova te se za procjenu njihove kakvoće, učinkovitosti i sigurnosti, primjenjuju postojeće
pravne osnove za odobravanje bioloških lijekova i lijekova s malim kemijski sintetiziranim
molekulama kao djelatnim tvarima te za njihove sljedbenike zakonske osnove za odobravanje
generičkih i biosličnih lijekova.
Zaključci
U EU je dostupan ograničen broj smjernica za razvoj lijekova sljedbenika nebioloških složenh
lijekova te je od velike važnosti tijekom razvoja uspostava ranog dijaloga s regulatornim
tijelima. Kako bi se pacijentima osigurala dostupnost visokokvalitetnih, sigurnih i učinkovitih
lijekova od pomoći bi bila opća smjernica kao dokument kojim se nebiološke složene lijekove
definira kao posebnu skupinu lijekova sa jasno definiranim postupkom i pravnom osnovom za
podnošenje zahtjeva za stavljanje sljedbenika u promet. Člankom(3) Direktive 2001/83/EZ, za
hibridni lijek, nije propisan opseg dokumentacije za prijavu već je ovisan o znanstvenoj ocjeni
svojstava lijeka što ga čini prikladnom pravnom osnovom za podnošenje zahtjeva za lijekove
sljedbenike. Iako EU i SAD za odobravanje lijekova sljedbenika NBCD-a slijede regulatorni okvir
za generičke lijekove s dodatnim nekliničkim i kliničkim podacima, zahtjevi za dokumentaciju
o lijeku se razlikuju. Suradnja između regulatornih tijela i dijeljenje znanstvenih spoznaja
osiguralo bi veći skup podataka za razvoj novih smjernica.

Sažetak (engleski)

Objectives
The aim of this work is to systematically review available literature in order to evaluate
charcteristics of specific group of non-biologic complex drugs (NBCDs) and their follow-on
versions. Currently applicable regulatory framework and procedures for their approval in
European Union and USA were analyzed and the need for definition of specific regulatory
pathway for their approval and harmonization of global requirements discussed. Currently
approved NBCDs and their follow-on versions in EU is also presented.
Materials and methods
Scientific, expert and review papers search was done electronically using bibliographical
database (PubMed) and the database with full text (Science Direct). Procedures for marketing
authorisation of NBCDs and their follow-on versions, incluiding regulatory base for approval,
scientific guidelines and specific characteristic of NBCDs were searched and analyzed through
European Medicines Agency (EMA) and Food and Drug Administration (FDA) databases.
Results
NBCDs are definied by NBCD Working group as medicinal products, not being a biological
medicine, where the active substance is not a homomolecular structure, but consists of
different (closely related and often nanoparticulate) structures that cannot be isolated and
fully quantitated, characterized and/or described by physico-chemical analytical means. The
composition, quality and in vivo performance of NBCDs are highly dependent on the
manufacturing processes of the active ingredient as well as (in most cases) the formulation.
For some medicinal products from this group it is not possible to identify which part of
formulation is responsible for therapeutic activity and the entire complex is considered the
active pharmaceutical ingredient. NBCDs are not formaly recognized by regulators as a distinct
category of medicines. For evaluation of their quality, efficacy and safety existing regulatory
pathways and legal basis as for biologics and drugs with small, chemically synthethized active
ingredient medicines is applied. For NBCDs follow-on versions existing legal basis as for
biosimilars and generics is applied.
Conclusions
For development of NBCD follow-on versions only limited number of guidelines is available in
EU and it is of great importance to establish early dialogue with the regulators during
development of such medicines. Issuing of general guideline with dedicated regulatory
pathway and legal base for submission of application for granting marketing authorization for
NBCD follow-on versions, would ensure availability of high quality, effective and safe
medicines for patients. Article 10(3) of Directive 2001/83/EC, for submission of hybrid
application, does not define extent of additional information required what makes it a suitable
legal basis for approval of NBCD follow-on products. Although EU and USA follow generic
approach, with additional non-clinical and clinical data, for approval of NBCD follow-on
versions, requirements for marketing authorizaion differs. Cooperation between regulators
and exchange of scientific knowledge would ensure robust database for development of new
guidelines.

• Ključne riječi: nebiološki složeni lijekovi; NBCD
• Ključne riječi (engleski): non-biologic complex drugs; NBCD
• Jezik: hrvatski
• URN:NBN: urn:nbn:hr:163:737526
• Studijski program: Naziv: Razvoj lijekova; Vrsta studija: sveučilišni; Stupanj studija: poslijediplomski specijalistički; Akademski / stručni naziv: sveučilišni magistar/sveučilišna magistra razvoja lijekova (univ. mag. pharm.)
• Vrsta resursa: Tekst
• Način izrade datoteke: Izvorno digitalna
• Prava pristupa: Otvoreni pristup
• Datum i vrijeme pohrane: 2022-03-15 13:23:14