Implementacija farmakogenetike za 5-fluorouracil i irinotekan u Hrvatskoj

završni specijalistički

• Autor: Ana Begić
• Mentor: Nada Božina (mentor)
• Član povjerenstva: Karmela Barišić (predsjednik povjerenstva)
• Član povjerenstva: Nada Božina (član povjerenstva)
• Član povjerenstva: Zrinka Rajić (član povjerenstva)
• Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: Sveučilište u Zagrebu; Farmaceutsko-biokemijski fakultet; Zagreb
• Datum i država obrane: 2021-09-29, Hrvatska
• Znanstveno / umjetničko područje, polje i grana: BIOMEDICINA I ZDRAVSTVO; Farmacija; Farmacija

Sažetak

CILJ ISTRAŽIVANJA
Cilj je ovoga specijalističkog rada prikupiti i kritički procijeniti relevantne podatke koji se
odnose na utjecaj genskih varijanti na ishode terapije 5-fluorouracilom i irinotekanom, prikazati
upute i smjernice izdane od međunarodnih tijela, te prisutne dileme u liječenju.
MATERIJALI I METODE
Za potrebe istraživanja i pisanja rada od dostupnih baza podataka pretraživane su baze podataka
Medline i PubMed prema ključnim riječima: 5-fluorouracil, dihidropirimidin-dehidrogenaza,
farmakogenetika, genski polimorfizmi i irinotekan. Odabir znanstvenih članaka publiciranih u
posljednjem desetljeću obuhvaća važnije članke iz područja farmakogenetike, farmakogenomike
i farmakoterapije, starije i novije objave, originalne članke kao i preglede koji zadovoljavaju
tematiku i ciljeve istraživanja postavljene u radu.
U radu su također prikazani i podatci o implementaciji testiranja DPYD i UGT1A1 u Hrvatskoj
dobiveni u okviru doktorske disertacije dr.sc. Ivana Bilića 'Uloga polimorfizama gena
dihidropirimidin-dehidrogenaze i UDP-glukuronil-transferaze u toksičnosti kemoterapije
fluoropirimidinima i irinotekanom'. U tu svrhu prikazan je pregled rutinskih analiza pacijenata
liječenih 5-fluorouracilom i irinotekanom tijekom tri godine (2013.-2016.) u Kliničkom zavodu
za laboratorijsku dijagnostiku u Kliničkom bolničkom centru Zagreb.
RASPRAVA
Bolesnici s toksičnim nuspojavama na fluoropirimidine i irinotekan češće su nositelji
polimorfizama gena za dihidropirimidin-dehidrogenazu, između ostalih to su DPYD*2A
(c.1905+1G>A ili IVS 14+1 G>A), DPYD 496A>G (c.496A>G), te polimorfizma UGT1A1
(UGT1A1*28), u odnosu na pacijente koji nisu iskusili nuspojave. Na temelju farmakogenetičkih
analiza može se u značajnoj mjeri predvidjeti razvoj nuspojava, individualizirati, tj. prilagoditi
doza lijeka i time minimalizirati rizik od nastanka štetnih učinaka.
ZAKLJUČAK
Iako postoje jasni dokazi o vrijednosti farmakogenetičkih testiranja, njihova implementacija u
svakodnevnu kliničku praksu zaostaje za tim spoznajama. Poznavanje genskih polimorfizama ne
može apsolutno predvidjeti sve neočekivane reakcije pacijenta ali može značajno doprinijeti
individualizaciji terapije te minimalizaciji rizika.

Sažetak (engleski)

OBJECTIVES
The purpose of this specialist thesis is to collect and critically evaluate relevant data related to
the influence of 5-fluorouracil and irinotecan gene variants on the outcome of therapy, to present
current guidelines issued by relevant international bodies, and dilemmas in the treatment.
MATERIALS AND METHODS
For research and writing purposes, Medline and PubMed databases were searched for by
following keywords: 5-fluorouracil, dihydropyrimidine-dehydrogenase, pharmacogenetics, gene
polymorphisms and irinotecan. The selection of scientific articles published in the last decade
includes the most important articles in the field of of pharmacogenetics, pharmacogenomics and
pharmacotherapy, older and newer releases, original articles and reviews that meet the topic and
goals of the research set in this thesis.
This paper presents the latest data on the implementation of DPYD and UGT1A1 testing in
Croatia obtained within the doctoral dissertation of Ivan Bilić 'The role of dihydropyrimidinedehydrogenase and UDP-glucuronyl-transferase polymorphisms in fluoropyrimidine and
irinotecan toxicity'. For this purpose, the routine analyses of patients treated with 5-fluorouracil
and irinotecan during the three years period (2013.-2016.), at the Clinical Institute for Laboratory
Diagnosis at Zagreb Clinical Hospital Center have been presented.
DISCUSSION
Patients with toxic side effects of fluoropyrimidines and irinotecan are more frequent carriers of
dihydropyrimidine-dehydrogenase genomic polymorphisms, among others DPYD*2A (1905 +
1G> A or IVS 14+1G> A), DPYD 496A> G (c.496A> G) and UGT1A1 polymorphism
(UGT1A1*28), compared to patients who do not experience side effects. Based on
pharmacogenetic analysis, it is possible to significantly anticipate the development of side
effects, to individualize, i.e. to adjust the dose of the drug and minimize the risk of side effects.
CONCLUSION
Although there is a clear evidence of pharmacogenetic testing values, the implementation in
everyday clinical practice is lagging behind these findings. Knowledge of gene polymorphisms
cannot predict all unexpected responses of the patient, but can significantly contribute to the
individualization of the therapy and minimizing the risk.

• Ključne riječi: 5-fluorouracil; dihidropirimidin-dehidrogenaza; farmakogenetika; genski polimorfizmi; irinotekan
• Ključne riječi (engleski): 5-fluorouracil; dihydropyrimidine-dehydrogenase; pharmacogenetics; gene polymorphisms; irinotecan
• Jezik: hrvatski
• URN:NBN: urn:nbn:hr:163:709553
• Studijski program: Naziv: Molekularna dijagnostika; Vrsta studija: sveučilišni; Stupanj studija: poslijediplomski specijalistički; Akademski / stručni naziv: sveučilišni magistar/sveučilišna magistra molekularne dijagnostike (univ. mag. pharm.)
• Vrsta resursa: Tekst
• Način izrade datoteke: Izvorno digitalna
• Prava pristupa: Otvoreni pristup
• Datum i vrijeme pohrane: 2022-03-23 16:04:26